Bệnh viện Nhi Đồng - Đồng Nai

   Trẻ em là một trong các đối tượng đặc biệt cần quan tâm khi sử dụng thuốc. Vì sự hoàn thiện của các hệ cơ quan của trẻ em khác với người lớn, và cũng khác nhau giữa các trẻ nên dẫn đến sự thay đổi về các đặc điểm dược động học, từ đó thay đổi dược lực học của thuốc. Hiểu rõ dược động học của thuốc trong cơ thể trẻ em giúp chúng ta có thể lựa chọn dạng bào chế và liều sử dụng phù hợp nhằm đạt hiệu quả điều trị tối ưu cho trẻ.
1. Phân loại trẻ em

Bảng 1: Phân loại tuổi ở trẻ em

2. Đặc điểm sinh lý của trẻ em
   a. Cấu trúc cơ thể
   Tỉ lệ giữa chiều cao và cân nặng khác rất nhiều so với người lớn. Từ lúc sơ sinh cho đến lúc trưởng thành, cân nặng có thể tăng khoảng 30 lần trong khi chiều cao chỉ có thể tăng khoảng 3,5 lần.
   b. Lượng dịch
   Ở trẻ sinh non, nước chiếm khoảng 85% trọng lượng cơ thể; trong khi ở trẻ sơ sinh đủ tháng chỉ 75% trong năm đầu, sau đó giảm còn khoảng 60% trong các năm tiếp theo. Đối với người lớn, nước chiếm 55% trong lượng cơ thể ở nam và 50% ở nữ.
   Phân bố nước ở ngoại bào và nội bào thay đổi theo tuổi: 45% dịch ngoại bào và 35% dịch nội bào ở trẻ sơ sinh đỉ tháng, 25 - 27% dịch ngoại bào và 40% dịch nội bào ở trẻ 1 tuổi, 10 - 15% dịch ngoại bào và 40% dịch nội bào ở người lớn.
   c. Lượng cơ
   Khối lượng cơ bắp của trẻ chiếm khoảng 25% tổng trọng lượng cơ thể, so với 40% ở người lớn.
   d. Hệ tim mạch
   Thể tích tuần hoàn trẻ em ít hơn so với người lớn. Tuần hoàn ngoại vi kém phát triển ở trẻ sơ sinh, do đó lưu lượng máu đến cơ bắp khác nhau và thay đổi rất nhiều trong 2 tuần đầu sau sinh.
   e. Hệ tiêu hóa
   Ở trẻ sơ sinh, pH dạ dày dao động từ 5 - 8. Ở trẻ sơ sinh đủ tháng, sự tiết acid dạ dày bắt đầu ngay sau khi sinh và tăng từ từ chỉ sau hơn vài giờ. Ở trẻ sơ sinh thiếu tháng, sự tiết acid của dạ dày xảy ra chậm hơn.
Các hoạt động của α - amylase và enzym trong tá tràng kém ở trẻ sơ sinh đến 4 tháng tuổi.
   Chức năng gan ở trẻ sơ sinh và trẻ em ảnh hưởng đến sự phân bố của thuốc do lượng protein, đặc biệt là albumin tạo ra ít dẫn đến lượng thuốc dạng tự do nhiều hơn, làm tăng đáp ứng của thuốc, đồng thời tăng cả phản ứng có hại và độc tính của thuốc.
   f. Hệ bài tiết
   Độ lọc cầu thận ở trẻ chỉ bằng 30 - 50% so với người lớn. Do đó thời gian bán thải của thuốc có thể sẽ tăng khoảng 50%.
   g. Hệ thần kinh trung ương
   Đối với trẻ dưới 2 tuổi, hàng rào máu não chưa hoàn thiện, vì vậy tác động của thuốc đến hệ thần kinh mạnh hơn đối với người lớn, dễ dẫn đến ngộ độc.
3. Dược động học ở trẻ em
   a. Hấp thu thuốc
Đường uống
   pH dạ dày ở trẻ sơ sinh khá cao (5 - 8); đến khoảng 4 tháng tuổi, sự tiết acid đạt khoảng 50% so vói người trưởng thành (pH từ 1,0 đến 3,5); từ 8 tháng trở đi, giá trị pH mới ổn định như người trưởng thành.
   Về mặt lý thuyết, thuốc có tính acid yếu trong môi trường pH thấp của dạ dày sẽ ít bị ion hóa, do đó tăng cường thẩm thấu qua lớp niêm mạc biểu mô của dạ dày, pH dạ dày của trẻ sơ sinh khá cao nên làm giảm hoặc chậm hấp thu các thuốc này. Tuy nhiên, các thuốc dễ bị phân hủy bởi acid dịch vị lại ít bị ảnh hưởng, dẫn đến nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ tăng cao.
   Thời gian làm rỗng dạ dày ở trẻ sơ sinh cao hơn người lớn (6 - 8 giờ) nên lưu thuốc tại dạ dày lâu hơn. Các thuốc có khả năng hấp thu tại dạ dày sẽ tăng nồng độ thuốc và ngược lại. Nhu động ruột ở trẻ sơ sinh chậm và không đều, do đó lượng thuốc hấp thu tại ruột non khó dự đoán, dễ có nguy cơ quá liều dẫn đến ngộ độc.
   Trẻ sơ sinh cũng có nồng độ acid mật và enzym lipase thấp làm giảm hấp thu các thuốc tan trong lipid.
Đường tiêm bắp
   Trẻ sơ sinh có lượng cơ rất ít và tưới máu ngoại vi kém, do đó thuốc tiêm vào có thể vẫn lưu lại trong cơ chứ không hấp thu vào tuần hoàn như dự kiến. Nếu tưới máu tăng đột ngột, lượng thuốc đi vào tuần hoàn có thể tăng khó kiểm soát dẫn đến độc tính, đặc biệt là các thuốc có khoảng trị liệu hẹp (Digoxin, các Aminosid,…).
Đường tiêm tĩnh mạch
   Tiêm tĩnh mạch thường sđược sử dụng cho trẻ em. Hầu hết thuốc tiêm tĩnh mạch cho trẻ em có những yêu cầu riêng về nồng độ thuốc, tốc độ tiêm truyền,…
Đường trực tràng
   Thuốc đưa vào đường trực tràng thường được bào chế dưới dạng thuốc đạn. Thuốc sau khi hòa tan được hấp thu vào tĩnh mạch trực tràng đi về tĩnh mạch chủ, phần lớn thuốc (50 - 70%) không qua tĩnh mạch cửa gan, tránh được sự phân hủy của gan, đồng thời tránh được tác động của acid dịch vị. Nhược điểm của đường dùng này là có thể gây kích ứng niêm mạc hậu môn.
   b. Phân bố thuốc
   Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bố thuốc nhưng yếu tố có sự khác biệt rõ rệt giữa trẻ em so với người lớn là sự gắn kết protein huyết tương, tỉ lệ chất béo hoặc nước trong cơ thể, tính thấm qua hàng rào máu - não.
Tính thấm qua hàng rào máu não
   Các thuốc qua hàng rào máu - não chủ yếu bằng khuếch tán qua lớp lipid nên chỉ có các thuốc không ion hóa, tan trong lipid và dạng tự do không gắn với protein huyết tương mới qua được hàng rào máu - não.
Trẻ sơ sinh có hàng rào máu - não phát triển chưa hoàn chỉnh nên lượng thuốc đi vào não nhiều hơn so với các đối tượng khác, dẫn đến tăng tác dụng cũng như độc tính của thuốc đối với hệ thần kinh trung ương và toàn thân.
Sự gắn kết protein
   Sự gắn kết protein huyết tương phụ thuộc vào lượng protein huyết tương, ái lực gắn kết của thuốc với các protein huyết tương và sự hiện diện của các chất cạnh tranh tại các vị trí gắn kết (acid béo tự do, bilirubin, thuốc khác,…).
   Protein huyết tương gắn kết với thuốc chủ yếu là albumin và α1-acid glycoprotein. Số lượng các protein này ở trẻ em ít hơn so với người lớn, đồng thời ái lực gắn kết thuốc - protein huyết tương ở trẻ em cũng thấp hơn ở người lớn, do đó nồng độ thuốc dạng tự do tăng lên, dẫn thuốc có tác dụng mạnh hơn hoặc tăng độc tính dù tổng lượng thuốc (dạng gắn kết và dạng không gắn kết protein) không đổi. Một số thuốc có ái lực với albumin huyết tương ở trẻ em thấp hơn người lớn: ceftriaxon, lidocain, diazepam, ampicilin, phenobarbital,…
   Một ví dụ khác là sự cạnh tranh gắn kết albumin của thuốc và bilirubin huyết tương. Một số thuốc cạnh tranh gắn kết albumin mạnh hơn bilirubin, làm tăng lượng bilirubin tự do trong huyết tương. Do tính thấm hàng rào máu - não của trẻ sơ sinh cao hơn nên lượng bilirubin tự do đi vào não nhiều hơn, gây ra chứng vàng da nhân não (Kernicterus). Ngược lại, bilirubin gắn kết albumin mạnh hơn sẽ làm tăng lượng thuốc tự do trong máu, dẫn đến tăng tác dụng cũng như độc tính của thuốc. Các thuốc cạnh tranh gắn kết albumin với bilirubin: Penicilin G, các sulfonamid (Sulfamethoxazol - Trimethoprim), phenobarbital,…
Tỉ lệ chất béo hoặc nước trong cơ thể
   Tỉ lệ chất béo ảnh hưởng đến sự tích lũy của các thuốc tan trong lipid, tỉ lệ chất béo càng cao thì lượng thuốc tan trong lipid tích lũy càng nhiều. Tỉ lệ chất béo ở trẻ sơ sinh thiếu tháng là khoảng 1% tổng trọng lượng cơ thể, trong khi ở trẻ sơ sinh đủ tháng thì tỉ lệ này là 15%. Tương tự như vậy, tỉ lệ nước trong cơ thể càng cao thì tỉ lệ hấp thu vào cơ thể của thuốc tan trong nước càng tăng. Tỉ lệ nước và trọng lượng cơ thể của trẻ sơ sinh đủ tháng là 70 - 80%, trẻ sơ sinh thiếu tháng là 85% và người lớn là 50 - 60%.
c. Chuyển hóa thuốc
   Sự chuyển hóa hầu hết thuốc xảy ra chủ yếu ở gan. Ở trẻ em, hoạt tính men chuyển hóa thuốc của gan chưa phát triển đầy đủ, tốc độ chuyển hóa thuốc chậm hơn và mức độ chuyển hóa thấp hơn so với người lớn. Điều này dẫn đến kéo dài thời gian tồn tại của các dạng thuốc còn hoạt tính trong máu, vì vậy cần hiệu chỉnh liều lượng hoặc khoảng cách đưa thuốc để tránh ngộ độc thuốc.
d. Thải trừ thuốc
   Độ lọc cầu thận (GFR) của trẻ sơ sinh thấp hơn nhiều so với người lớn, chỉ bằng 30 - 40% giá trị của người lớn.
   Việc sử dụng phương trình các phương trình Cockroft-Gault hoặc Jelliffe để ước lượng độ thanh thải creatinin (CrCl) ở người lớn không nên áp dụng cho bệnh nhân dưới 18 tuổi. Phương pháp phổ biến để ước lượng CrCl cho trẻ em (kể cả trẻ sơ sinh nhẹ cân) đến bệnh nhân 21 tuổi là phương trình của Schwartz:

CrCl = k × L / SCr

Trong đó:
k: hằng số (bảng 1).
L: Chiều cao của trẻ (cm).
SCr: Creatinin huyết thanh (mg/dL).
CrCl: Độ thanh thải creatinin (mL/phút/1,73 m2)

Bảng 2. Giá trị hằng số k trong phương trình Schwartz

TÓM LẠI
   Trẻ em có sự khác biệt về sinh lý dẫn đến sự thay đổi về dược động học và dược lực học của thuốc. Do đó cần đánh giá toàn diện để cân nhắc khi sử dụng thuốc cho trẻ em.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. GS. TS. Hoàng Thị Kim Huyền, GS. TS. J. R. B. J. Broawers và cộng sự (2012). Dược lâm sàng - Những nguyên lý cơ bản và sử dụng thuốc trong điều trị, tập 1, nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 230 - 258.
2. Trần Thị Thu Hằng (2019). Dược lực học, 23, nhà xuất bản Hồng Đức, 35 - 53.
3. Nguyễn Tuấn Dũng, Nguyễn Ngọc Khôi (2019). Dược lâm sàng đại cương, nhà xuất bản y học, 281 - 292.